中药靶向制剂的研究进展
- 分类：行业资讯
- 作者：蒋沅岐，董玉洁，陈金鹏，刘 毅，周福军，田成旺，陈常青．中药靶向制剂的研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(4): 1156-1164 .
- 来源：中草药杂志社
- 发布时间：2021-03-12 14:17
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【概要描述】
中药靶向制剂的研究进展
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- 作者：蒋沅岐，董玉洁，陈金鹏，刘 毅，周福军，田成旺，陈常青．中药靶向制剂的研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(4): 1156-1164 .
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摘 要：靶向制剂亦称靶向给药系统，将药物浓集于病变部位，并使药物保持一定浓度在靶部位滞留一定的时间，从而减少用药剂量，在一定程度上可减少药物不良反应的发生，提高药物的安全性和患者用药的顺应性，故靶向制剂在药剂学领域受到广泛的关注。对近年来中药靶向制剂应用的相关研究进行综述，主要从中药被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3个方面阐述中药靶向给药的研究进展，以期为靶向制剂技术在中药靶向制剂中的应用研究提供参考。
1 被动靶向制剂
1.1 微球
微球的粒径一般在1～250 μm，是药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散系统[4]，是常用的具有靶向作用的药物载体之一，一般供注射或口服用。通过控制微球的粒径可实现其对不同靶部位的靶向性。一般情况下，小于7 μm的微球可被肝、脾中的巨噬细胞摄取；7～10 μm以及粒径更大的微球通常会被肺部的最小毛细血管床机械性摄取，从而使药物浓集于肺[5]。与传统的中药制剂相比，中药微球制剂能在靶器官或血液维持较高的浓度，给药途径更多样化，疗效持久，安全性高。靶向微球多以生物可降解材料为载体，可降低药物不良反应，生物相容性好，可提高药物的靶向性，同时能掩盖药物的不良口味，现已广泛应用于肝癌等多种恶性肿瘤的栓塞治疗[6]。斑蝥素是斑蝥中具有抗肿瘤作用的有效成分，但其具有强烈泌尿系统刺激作用，不易被患者接受。王广生[7]首次制备了其双去甲基类似物去甲斑蝥素，有效解决了这一问题，现已应用于临床多年，疗效较好。但去甲斑蝥素在体内不稳定，且应用剂量稍大时易产生不良反应。为了提高去甲斑蝥素制剂的靶向性和安全性，许多学者开始着眼于新的载药材料来改善靶向给药。Ma等[8]采用浓缩均质法和磷脂复合物法制备了去甲斑蝥素脂质微球，药物包封率达80%以上，稳定性明显提高，药物在肝、脾、肺中的分布显著增加，而在肾脏中的分布略有减少。说明脂质微球的应用可提高靶向性，降低肾毒性。宋玉玲[9]以壳聚糖为载体，采用乳化-化学交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖微球，用于肝动脉栓塞治疗研究。结果显示，给药组兔VX2肝癌的肿瘤体积、生长曲线在观察期内受到抑制，说明去甲斑蝥素壳聚糖肝动脉栓塞微球对兔VX2肝癌有一定的治疗作用。同时，微球可减小药物的不良反应，延长释药时间，降低给药频率。
1.2 脂质体
脂质体是由一层或多层的脂质双分子构成的囊状小球，结构与生物膜类似。其作为中药药物的载药材料，能包埋不同极性的药物，可携带大量药物，有提高疗效、增加药物稳定性、降低药物毒性等优点。脂质体在体内可被巨噬细胞摄取，在骨髓、肝、脾等单核巨噬细胞较为丰富的部位浓集，从而发挥靶向作用。脂质体的颗粒大小、电荷、层数、脂质成分以及聚合物和配体的表面修饰情况，都会影响其在体外和体内的稳定性。楼一层等[10]用多肽angiopep修饰复方脂质体，制备了复方舒郁健脑脑靶向脂质体。该脂质体可透过血脑屏障，与普通脂质体相比，其在大鼠脑部的药物浓度明显升高，具有良好的脑靶向性。槲皮素是一种天然的黄酮类化合物，除具有抗氧化作用外，还表现出对肿瘤细胞显著的促凋亡活性，在细胞周期的不同阶段控制肿瘤细胞生长。但因存在口服生物利用度低、水溶性差等问题，槲皮素的应用受到了限制。在被脂质体包裹后，槲皮素的靶向性、安全性、生物相容性、生物降解性和毒性均得到了改善[11]，说明槲皮素脂质体载药系统作为一种肿瘤化疗药物有很好的应用前景。尽管脂质体有诸多优点，但仍受到一些限制，如肿瘤环境复杂，单一成分药物不能取得令人满意的治疗效果；胆固醇作为脂质体制备不可或缺原料之一，由于宗教传统和素食主义相关问题而受到质疑；另外，曾有研究发现，脂质体中的胆固醇能够调节血清脂蛋白水平，使部分患者发生“补体介导的假过敏反应”，从而导致肺动脉高压和其他不良反应[12]，这无疑给脂质体的应用蒙上阴影。为解决上述弊端，Hong等[13]开发了一种基于人参皂苷Rh2的多功能脂质体系统（Rh2-Lipo），创新性地挑战了胆固醇作为脂质体成分的地位。与传统的脂质体不同，Rh2-Lipo中的胆固醇和PEG都被人参皂苷Rh2取代，人参皂苷Rh2同时起到膜稳定剂、长循环潜伏剂、活性靶向配体和化疗佐剂的作用，是一种多功能载体，可谓“一石四鸟”。在乳腺癌4T1细胞异种移植瘤模型实验中，紫杉醇Rh2-脂质体对肿瘤生长显示出了高效抑制。Rh2-Lipo为抗癌药物载药系统提供了一种全新的潜在的研究思路，为解决脂质体的局限性提供了可能。
1.3 纳米粒
纳米粒是由天然高分子物质或合成高分子物质制成的固状胶态粒子，直径在10～500 nm，包封率高、稳定性好，可生物降解。其经iv后，一般被单核-巨噬细胞摄取，主要分布于肝、脾、肺。与脂质体相比，纳米粒具有更强的靶向能力，越来越多的纳米制剂被应用于临床[14]。姜黄素是从姜黄中提取的一种多酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理作用[15-16]。在实际应用中发现，姜黄素的溶解度较低、稳定性差、吸收率低，导致其生物利用度低，很大程度上限制了它的应用。Rachmawati等[17]以二氯甲烷为溶剂，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为表面活性剂，采用乳化-溶剂挥发法制备了姜黄素聚乳酸纳米粒，并对其进行工艺优化，得到了性能最佳的高分子纳米载体，为姜黄素纳米制剂的研发提供了参考。洪峰等[18]将姜黄素和光热剂装载于血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）靶向修饰的介孔二氧化硅纳米载药系统，并对其肿瘤细胞杀伤效果进行评估。结果显示，该系统可提高姜黄素的水溶性、体内稳定性以及细胞摄取量，姜黄素和光热剂联用可起到协同作用，杀伤肿瘤细胞效果可达99%。同时，这种介孔二氧化硅纳米载药系统显示出了优良的载药效果，并且可以装载大部分药物，为药物体内稳定性差、溶解性差、缺乏靶向性等问题提供了新的解决思路。Almutairi等[19]以真菌壳聚糖纳米粒为姜黄素的载体，制备了姜黄素纳米粒，观察其对人结肠癌HCT-116细胞和肺癌A-549细胞的作用效果。72 h后，大多数癌细胞进入凋亡期，96 h后，HCT-116和A-546细胞的死亡率分别为67.6%、73.8%，证实了真菌壳聚糖纳米粒子能作为姜黄素的载药材料并增强其对不同人类癌细胞的抗癌活性，并促使其自噬和凋亡。
2 主动靶向制剂
2.1 表面修饰制剂
按载药载体的不同，表面修饰制剂主要可分为修饰的脂质体、修饰的微球（囊）和修饰的纳米粒3大类，见图1。
2.2 前体药物制剂
3 物理化学靶向制剂
3.1 磁性靶向制剂
磁性靶向制剂属于第4代靶向制剂，由磁性复合材料药物载体和高分子骨架组成，在外加磁场作用下，使药物向靶部位浓集并释药，从而实现靶向治疗。与其他靶向制剂相比，磁性靶向制剂具有靶向性好、载药量大、不易被网状内皮系统摄取等优势[32]，研究热度颇高，对肝、胃等多种实体肿瘤均有治疗作用，国内外对紫杉醇等多种中药单体成分均有较多研究，见表1。另外，Lin等[40]制备了紫杉醇表皮生长因子受体多肽偶联磁性聚合物脂质体，裸鼠体内肝靶向研究结果显示，该复合物在磁场力的作用下在肝脏内蓄积，另外，在表皮生长因子受体的靶向作用下扩散到了肿瘤细胞中，说明该复合物有望成为肝癌靶向治疗的有效给药系统。为解决紫杉醇局部定位性差易导致全身不良反应的问题，Feng等[41]开发了一种新型的聚乳酸-羟基乙酸共聚[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]磁性Janus颗粒（DMJPs）给药系统，包含3个不同的功能隔室：紫杉醇用于杀伤癌细胞，磁铁矿（Fe3O4）纳米颗粒用于靶向定位，罗丹明B用于荧光示踪实时显示DMJPs与癌细胞的相互作用。在外加磁场环境下，DMJPs被靶向引导聚集于靶细胞部位并进入细胞内。并且DMJPs仅对人乳腺癌MDA-MB-231细胞表现出特异性和高毒性，而对小鼠胚胎成纤维NIH-3T3细胞无明显毒性。DMJPs显示出对癌细胞的特异靶向性将极大地避免潜在的不良反应，有望为恶性肿瘤精确药物治疗系统的开发提供新的方法。大黄素是大黄中的主要成分之一，对肿瘤的生长和迁移有抑制作用。其临床应用的主要障碍在于靶向性和溶解性差，Song等[42]将大黄素装载于脂质体的脂质双层中，同时将高性能的磁性氧化铁离子包裹于亲水性双层。制得的大黄素磁性脂质体纳米粒在低浓度（16 μg/mL）时对人乳腺癌MCF7细胞的杀伤率比疏水性游离大黄素提高了24.1%。并且在外加磁场时，该磁性脂质体在小鼠体内能得到有效蓄积，有助于降低大黄素的治疗剂量，表明该大黄素磁性脂质体可作为一种新的次靶向制剂用于恶性肿瘤的治疗。
3.2 热敏靶向制剂
热敏脂质体，又称温度敏感型脂质体，是近年来肿瘤靶向治疗中的热点之一。纳米级的热敏脂质体可选择性地蓄积在肿瘤部位，体温正常时，脂质体膜排列有序而致密，药物被包被于膜内；当其到达经过预热的靶部位时，由于达到了相变温度，脂质体膜通透性增大，导致其包裹药物的流动性大幅增加而扩散到靶部位，形成较高的药物浓度，从而实现靶向治疗的目的[43]。有文献报道，癌细胞比健康细胞对高温更敏感，相变温度一般会高于正常体温，所以癌细胞更容易被杀灭[44]；同时，早已有研究证实热疗还可以增强某些化疗药物的细胞毒性[45]，强化治疗效果。李成龙[46]采用薄膜水化法制备了温度敏感紫杉醇脂质体，包封率较高，生物学性能良好，并实现了药物的可控释放。Hao等[47]制备了多肽iRGD修饰的共轭亚油酸-紫杉醇纳米脂质体，并观察其对黑色素瘤B16-F10细胞的作用。体外和体内抗肿瘤活性显示其在42 ℃时具有温敏特性，细胞摄取率较高，可抑制肿瘤生长，延长生存期。热敏脂质体结合了脂质体和热疗的双重优势，进一步增强了药物的靶向性。
多功能治疗系统是近年来医学研究的重要发展方向，热敏脂质体和磁性靶向制剂复合而成的给药系统也为靶向制剂的应用开辟了新的思路。磁靶向热敏脂质体可以在外加磁场的作用下随血液循环蓄积于靶部位，磁热转化使靶部位温度升高，引起药物释放，从而提高药物的靶向性。Ribeiro等[48]制备了吉西他滨-紫杉醇热敏磁脂质体，并观察其对乳腺癌MGSO-3细胞的释放性能和毒性作用。结果显示，其在肿瘤组织中的蓄积特性较理想，相比于生理温度，吉西他滨和紫杉醇在相变温度下的释放率分别提高了85%、42%；相比于单纯热疗（50%）或化疗（40%），负载磁脂质体联合热疗（73%）可更有效地降低癌细胞存活率，说明吉西他滨和紫杉醇脂质体用于癌症治疗具有巨大潜力。Zheng等[49]制备了纳米级的薏苡仁油热敏磁脂质体，具有良好的磁靶向性和快速释药性能，相变温度在42 ℃左右，在外加磁场和热处理时对人肝癌HepG2细胞的抑制率明显增加，显示了热敏磁脂质体在肿瘤治疗领域的优势。Deng等[50]制备了紫杉醇近红外多功能脂质体，同时具有良好的近红外性能、磁性响应和温度敏感性，利用近红外荧光成像技术对癌细胞和药物的反应过程进行追踪，热处理和交变磁场处理可显著提高药物的抗癌性能（图2），在癌症的检测和治疗方面具有很大的潜力。
3.3 pH敏感靶向制剂
4 总结与展望
中药复方具有很大的临床优势和实用价值，但当前研究中的中药靶向制剂多为中药单体成分，主要是中药复方药味多、成分复杂、体内药动学研究困难。有学者认为，一种或多种已知有效成分的体内药动学研究和化药研究很相似，都是运用相关仪器进行有效成分的血药浓度测定。多靶点作用的物质基础是单味药和中药复方中的有效成分，研究中药复方靶向制剂时可加以利用[1]。中药复方靶向制剂的研究可先从药味少、有效成分明确、治疗作用显著、质量可控的复方中着手。未来，中药靶向制剂的应用必须以中医基础理论为基础，加强中药有效成分药效学、药动学研究，着眼于中药复方制剂的开发，同时寻找新型载药材料，以得到更好的发展。
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