中药抗脑缺血再灌注损伤的作用及其机制的研究进展
- 分类：行业资讯
- 作者：于 潇，王贵阳，侯宇东，姜艳艳，张 薇，刘 斌
- 来源： 中草药杂志社
- 发布时间：2021-03-20 08:51
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【概要描述】
中药抗脑缺血再灌注损伤的作用及其机制的研究进展
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- 作者：于 潇，王贵阳，侯宇东，姜艳艳，张 薇，刘 斌
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摘 要：缺血性脑血管病是威胁人类健康与生存的主要疾病之一，发病率高且死亡率高。目前临床上主要的治疗方式是尽早恢复缺血区血液再灌注，使脑组织重新获得血氧供应。然而在恢复血流供应时，常会使缺血组织以及神经系统的病理损害进一步加重，临床症状恶化，造成脑缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤的病理过程十分复杂，多种机制参与其中，是目前临床治疗缺血性脑血管病时亟待解决的问题。中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，对于具有复杂病理机制的脑缺血再灌注损伤具有独特的治疗优势和潜力。以中药药效物质及其作用机制与靶点为切入点，对近10年来发现的具有抗脑缺血再灌注损伤作用的中药研究进行综述，以期为抗脑缺血再灌注损伤治疗药物的进一步科学开发和应用提供参考。
CIRI的病理机制十分复杂，涉及钙超载、线粒体损伤、炎症反应、细胞凋亡、氧自由基累积和兴奋性氨基酸过度释放等多个环节[1]。在CIRI发生发展过程中，缺血区的脑组织由于得不到充足的血氧供应，通过无氧酵解途径获得能量时Na＋,K＋-ATP酶活性降低，导致细胞内的钠离子（Na＋）和钙离子（Ca2＋）浓度升高。伴随着Ca2＋浓度升高，兴奋性氨基酸递质谷氨酸大量释放。当谷氨酸与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA）受体结合后会进一步促进Ca2＋内流，导致线粒体功能障碍。当谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体结合则会产生大量的活性氧与活性氮，从而诱发氧化应激和硝化应激损伤，进而影响血脑屏障通透性，促进细胞自噬因子表达，造成血脑屏障破坏和细胞自噬。此外，当发生CIRI时，由于小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞被激活，大量炎性因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β的释放又进一步诱发了炎症反应。这些不同因素在CIRI发生和发展的多个环节中彼此相织，互为因果，相互影响，共同诱导脑组织神经细胞损伤、坏死或凋亡，CIRI的主要病理机制见图1
1 治疗CIRI的单味中药
在治疗缺血性脑中风的用药历史中，活血类、清热类、补益类、祛湿类以及平肝类等中药可通过活血祛瘀通络、清热泻火解毒、补肾益气、祛风除湿、化痰通腑及调和营卫等方式发挥较好的治疗作用。现代研究发现这些单味药中的主要有效部位或有效成分对CIRI同样具有较好的治疗效果，如人参中的人参皂苷、天麻中的天麻素、当归中的当归多糖等。
1.1 天麻
1.2 当归
1.3 大黄
大黄Rhei Radix et Rhizoma为廖科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄R. tanguticum Maxim. ex Balf.或药用大黄R. officinale Baill.的干燥根和根茎，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等功效，可通过抑制氧化应激、炎症反应及细胞凋亡等方式实现对缺血脑组织的保护作用。大黄中主要含有蒽醌类成分。研究发现蒽醌类成分为大黄抗CIRI的主要物质基础，其抗CIRI的作用机制与抗氧化和抗炎有关[21]。大黄酚、大黄素等成分还被发现可分别通过抑制环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cyclic adenosine monophosphate，cAMP/PKA）信号转导通路和调节线粒体蛋白乙酰化水平，调控腺苷酸活化蛋白激酶/糖原合成酶激酶3β（adenosine monophosphate activated proteinkinase，AMPK/glycogen synthase kinase 33β，GSK3β）及第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因/磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（phosphatase and tensinhomology deleted on chromosome ten，PTEN/phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K/Akt）信号通路等方式实现对CIRI模型大鼠脑组织的神经保护作用[22-25]。
1.4 雷公藤
此外，早在19世纪已有研究表明人参中的人参皂苷[30-36]、三七中的三七皂苷[37-39]、川芎中的川芎嗪、藁本内酯[40-43]、丹参[44-49]及黄芩[50-55]等中药有效成分或单味中药对CIRI具有较好的保护效果。近年来，研究发现藏红素[56-57]、白芍总苷[58]、芍药苷[59-60]、丹皮酚[61]、知母皂苷[62]、败酱总黄酮[63]、贝母素甲[64]、钩藤碱[65]、β-石竹烯[66-67]、山楂总黄酮[68]、牡荆苷[69]、Z-没药甾酮[70]、11-羰基-β-乙酰乳香酸[71]、黄芪甲苷[72]、葛根素[73-74]、茯苓酸[75]、紫草素[76-77]、没食子酸[78]、柚皮苷[79-80]、白藜芦醇[81-82]、蜂胶总黄酮[83-84]、木犀草素[85]、银杏内酯[86-88]、姜黄素[89-91]、枸杞多糖[92]等中药有效成分或有效部位同样被证实对CIRI具有较好的治疗效果，见表1。
2 治疗CIRI的中药药对
2.1 丹参-红花药对
2.2 乳香-没药药对
2.3 黄芪-红花药对
黄芪具有补中益气健脾的功效，为临床常用的补气类中药，而红花具有活血通经、散瘀止痛功效，为临床常用的活血类中药，2味药合用后对于气虚血瘀证的治疗具有较好的临床疗效。黄芪红花配伍可通过抑制炎症及氧化应激反应、促进血管新生等方式发挥抗CIRI作用。文献报道黄芪中的黄芪甲苷、黄芪多糖，红花中的羟基红花黄色素A对CIRI均具有一定的保护作用。研究发现黄芪与红花2味药配伍应用后对CIRI的治疗效果明显优于2味药单用，其抗CIRI作用机制与调节转化生长因子和B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达密切相关[98-99]。
2.4 当归川芎药对
当归具有养血活血、调经止痛的功效，以养血为主，而川芎具有行气活血、祛风止痛的功效，以行气为要，二者合用气血兼顾，增强补血活血之功效。目前该药对在妇科和脑血管疾病等方面应用较为广泛。当归川芎配伍药对可通过改善神经可塑性、维持血脑屏障的稳定性发挥对脑血管疾病的治疗作用。蔺俊斌[100]以当归和川芎中的主要活性成分当归多糖和川芎嗪开展当归与川芎配伍组合抗CIRI作用研究。研究结果表明当归、川芎单味药治疗组、当归与川芎配伍治疗组均可使局灶性再灌注损伤模型大鼠的神经功能得到改善，当归多糖和川芎嗪的配伍比例为5∶2时治疗效果最佳。当归与川芎抗CIRI作用的发挥与当归多糖和川芎嗪调节神经可塑性、降低血脑屏障通透性有关。此外研究发现CIRI的大鼠脑组织随着缺血再灌注损伤治疗时间的延长，其损伤程度不断减轻。由此可推测缺血再灌注损伤脑组织神经功能的恢复除可被药物治疗外，还可能存在一个自我恢复的过程。
此外，除上述中药药对对CIRI有较好的保护作用外，人参与三七配伍[101]、冰片与川芎配伍[102]、黄芪与三七配伍[103-104]、川芎与赤芍配伍[105]、山楂与三七配伍[106]、灯盏细辛与赤芍配伍[107]等其他中药药对配伍方式对CIRI的治疗也具有较好的疗效，见表2。
3 治疗CIRI的中药复方
中药复方是中医临床用药的主要形式。研究发现许多经典名方具有抗CIRI的作用，如补阳还五汤、桃红四物汤等。此外，部分现代中药复方制剂如脉络宁注射液、脑保健颗粒等对CIRI也具有保护作用。
3.1 补阳还五汤
补阳还五汤出自于清代名医王清任的《医林改错》，由黄芪、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花和地龙7味中药配伍而成，是治疗缺血性脑血管病的经典名方，临床疗效确切。补阳还五汤可通过抑制血小板活化以及谷氨酸过度释放，抑制兴奋性氨基酸毒性等方式发挥抗CIRI的作用。Zhao等[108]研究发现补阳还五汤可明显缓解缺血再灌注造成的脑组织损伤，确定了该复方的最佳治疗时间窗为缺血再灌注4 h内，提示在发生CIRI早期应用补阳还五汤进行治疗效果更好，此外还推测补阳还五汤发挥疗效与调节谷氨酸受体和抑制谷氨酸释放有关。另有研究表明补阳还五汤发挥抗CIRI作用还可通过提高脑组织抗氧化水平，减轻脂质过氧化损伤程度，抑制血小板聚集和活化，调节PI3K/Akt信号通路，促进缺血再灌注损伤后的脑组织修复而实现[109-110]。
3.2 黄连解毒汤
黄连解毒汤为临床常用的清热剂，由黄连、黄芩、黄柏和栀子4味中药配伍组成，具有清热解毒之效，可泻三焦之热毒。黄连解毒汤可通过抑制氧化应激及炎症反应、调节能量代谢和线粒体功能、抑制细胞凋亡等方式发挥抗CIRI的作用。已有研究报道称黄芩中的黄芩苷等成分具有较好的抗CIRI作用。Wang等[111]采用1H-NMR代谢组学结合多变量统计分析全面评价了黄连解毒汤抗CIRI的作用。大鼠血清和脑组织样品的1H-NMR数据显示黄连解毒汤可明显缓解CIRI所致的代谢混乱，改善乳酸、葡萄糖和肌酐等代谢产物水平，并可通过保护线粒体膜、调节神经递质和抗氧化、抗炎等方式使脑组织恢复正常状态从而发挥脑保护作用。此外，黄连解毒汤对由缺血再灌注造成的脑组织损伤的保护功能还可通过PI3K/Akt信号通路激活低氧诱导因子-1α的表达，进而抑制缺血再灌注诱导的神经凋亡等方式来实现[112-114]。
3.3 地黄饮子
地黄饮子是由熟地黄、巴戟天、山茱萸、石斛、肉苁蓉、附子、五味子、官桂、白茯苓、麦门冬、菖蒲和远志12味中药根据中医理论配伍而成的传统方剂，具有滋肾阴、补肾阳、开窍化痰的功效，可通过促进神经干细胞增殖、减轻氧化应激损伤、抑制细胞凋亡和促进血管新生等方式发挥抗CIRI的作用。现代临床也逐渐将地黄饮子作为治疗CIRI的有效方剂之一。研究发现地黄饮子可通过激活Notch信号通路从而改善CIRI模型大鼠的神经功能，具有一定的剂量相关性[115]。另有研究显示地黄饮子还可使缺血再灌注损伤大鼠模型脑组织中的Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白和VEGF的表达水平明显增加，提示地黄饮子还可通过抗氧化、抑制神经细胞凋亡和促进血管新生的方式减轻缺血再灌注所致的神经功能损伤[116]。
3.4 通心络胶囊
通心络胶囊是由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、冰片、降香、乳香、酸枣仁12味中药制成的中药复方制剂，具有益气活血、通络止痛的功效，目前临床上多用该方剂治疗心脑血管疾病。通心络胶囊治疗缺血性脑卒中的作用机制包括抑制炎症反应、改善血脑屏障通透性和促进血管新生等。高志杰等[117]利用动物实验结合网络药理学的方法探讨通心络胶囊对CIRI的保护作用及其作用机制。动物实验以神经行为学评分、脑损伤程度和脑梗死面积为指标进行评价，结果显示通心络胶囊对CIRI大鼠的脑组织具有明显的保护作用，并具有一定的剂量相关性。此外为进一步探讨通心络胶囊中真正发挥疗效的化学成分及作用机制，采用网络药理学从通心络胶囊12味中药中筛选出132个有效成分和240个与脑缺血靶基因相交集的基因。网络药理学结果认为重组cAMP依赖型蛋白激酶A催化亚基a（protein kinase cAMP-activated catalytic subunit alpha，PRKACA）、腺苷酸环化酶1、多巴胺D2受体等为通心络胶囊治疗CIRI的核心基因，cAMP和环磷酸鸟苷酸/环磷酸鸟苷酸依赖性蛋白激酶（cyclic guanosine monophosphate，cGMP/cyclicguanosate-dependent protein kinase，PKG）为通心络胶囊起效的主要信号通路，这为通心络胶囊作用机制的深入研究提供了一定的理论支持。此外，还有研究表明通心络胶囊可有效保护血脑屏障，从而对CIRI疾病具有预防作用[118]。
除上述复方制剂外，研究发现活血开窍汤[10-11]、三黄泻心汤[119]、桃红四物汤[120-122]、血府逐瘀汤[123]、侯氏黑散[124]、清脑益元汤[125]、芪参益气方[126]、参芎化瘀胶囊[127-130]、复方血栓通胶囊[131]、丹灯通脑胶囊[132]、安脑片[133]、桑芪首乌片[134]、醒脑静注射液[135]、脉络宁注射液[136]、豨莶通栓制剂[137]、栝楼桂枝颗粒[138-140]、脑保健颗粒[141]和复方菖蒲益智汤[142]等中药传统复方及现代复方制剂也具有一定的神经保护作用，见表3。
4 结语与展望
具有CIRI治疗作用的中药及其复方所含有效成分结构类型复杂多样，可协同作用于CIRI发生与发展的多个病理环节与靶点。即使作用机制或作用靶点相同的中药，其有效成分依然可能具有不同的化学结构类型。如人参皂苷、黄芩苷、丹皮酚虽然分别属于三萜皂苷、黄酮、酚类，化学结构上存在较大差异，分属于不同的结构类型，但3者均可以通过改善血脑屏障通透性来发挥抗CIRI的作用[32,53,61]。这为后续从中药中开发新的抗CIRI候选药物分子提供更多可能。此外，中药配伍（药对配伍和复方配伍）中常含有多种类型的有效成分，这些成分可通过多种途径、多个靶点对CIRI发挥治疗作用。如丹参与红花配伍后可以通过抗炎和减轻内质网应激发挥抗CIRI作用[94-96]。补阳还五汤可分别通过抑制血小板活化和谷氨酸过度释放来发挥治疗作用[108-110]。这对于具有复杂病理机制的CIRI显示出了独特的治疗优势和潜力。
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