摘  要：建立科学的中药质量评价体系是保障中药国际化、产业化的关键，通过中药有效性-物质基础-质量控制关联链辨识质量标志成分，将化学物质与临床疗效关联，以此评价中药有效性、安全性，实现中药整体质量评价。从中药质量评价体系发展历程出发，对围绕中药性状的传统质量评价模式及活性成分的现代质量评价模式进行分析，基于质量标志物（qualitymarker，Q-Marker）与多学科内容有机结合，探讨Q-Marker质量评价模式的建立，提出创新方法导入中药质量评价的发展趋势。

1  中药质量评价体系发展历程

1.1  传统中药质量评价体系的发展

中药真伪及其品质优劣直接影响临床用药的有效性、安全性，中医药古籍中，常见以中药“形”“色”“气”“味”等性状表征判断中药真伪以及品质优劣的描述，我国古代医药学家依据长期临床应用经验及知识储备，建立了一套基于中药性状表征与其内在品质联系规律的中药质量评价体系。发展至现代，显微镜等精密仪器的出现使得中药性状鉴定进入细胞、分子水平，一定程度上改善了鉴定者对性状表征的主观因素影响，赋予其准确、科学内涵。著名中药学家谢宗万教授吸收几千年来先辈的理论精粹和经验总结，对传统中药质量评价体系进行理论梳理并作出高度肯定，概括出“辨状论质”思想，但“状”与“质”的对应关系与相关性分析尚缺乏系统性研究^[2-3]。传统“辨状论质”质量评价体系具有表现直观、操作简便等特点，在中药质量评价中占有重要地位，但存在鉴定者主观影响强、性状属性客观化表达和质量属性量化困难等局限性，借助电子鼻、电子舌、物性测定仪等现代电子感官仪器已经可以实现部分性状表征的客观数据化表达^[4-6]。“辨状论质”核心理念强调基于经验，探寻中药性状与其整体质量之间的联系，目前还不能科学阐释其中的内在联系，是一种模糊评价方式，忽视了中药处方配伍、物质基础、作用机制研究的重要性。

1.2  现代中药质量评价体系的发展

2  基于Q-Marker质量评价研究思路

2.1  中药药性理论Q-Marker质量评价

中药药性理论是中医药理论体系下的认识论和方法论，是根据机体用药后的客观事实，用中医药理论思维方式对中药性能进行分析、归纳和解释而形成的规律性总结，具有“性效互表”的特点，主要包括“温、热、寒、凉”四性，“辛、酸、苦、甘、咸”五味，升降沉浮与归经^[20-21]。中医药理论体系指导下的中药有效性，药性不可避免，如患有热症，用寒、凉药物可以缓解或消除病症。基于化学结构对植物类中药药性与其化学结构相关性进行分析，发现来源于相同药性中药化合物之间的结构相似程度较高，采用代谢组学方法探究黄芪及其拆分组分发挥温热效用的作用途径，构建“性-效-物”关系，结果表明其中的毛蕊异黄酮通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）/核呼吸因子（nuciear respiratory factor 1，NRF1）通路关键蛋白表达，调控甘油磷脂和不饱和脂肪酸代谢影响能量代谢，是黄芪发挥温热效应的物质基础^[22-23]。进行Q-Marker研究，可以在中医药理论的指导下，以中药药性与中药物质基础相关性分析为出发点，以“性-效-物”关系为着力点，实现Q-Marker的精准辨识，以此实现表征“性-效-物”质量评价。

2.2  中药配伍规律Q-Marker质量评价

中药方剂是基于中医“辨证论治”和整体观思想应用于治疗疾病的重要表现形式和主要手段，“方以药成”，中药配伍规律用于指导中药方剂组方，讲究“七情六和”和“君、臣、佐、使”原则^[24]。中药方剂配伍针对证、症、病以法遣药，兼顾病变主次、标本缓急上下兼顾，结合药物特性妥善配伍，体现了中医整体动态观^[25]。配伍讲究主从有序，君药一般用量最大，用于治疗患者主病或主证，臣药与君药相须或相使配伍可增强方剂对主病的治疗效果或者辅助治疗兼病或兼证，佐药辅助君、臣药发挥治疗效果，使药起调和诸药之效，“君、臣、佐、使”这一配伍结构说明了方剂中中药的主次之分，中药配伍的系统性及其量、效互表的特点可用于指导方剂及制剂Q-Marker的发现和辨识。应用网络药理学技术以及Q-Marker特性初步获得大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、番泻苷B、(＋)-儿茶素、没食子酸为桃核承气汤及其君药大黄发挥活血化瘀功效作用于卒中时大黄的Q-Marker^[26]。

2.3  谱-效关系Q-Marker质量评价

对于单体成分药物，由于药效与成分含量呈现正比关系，可通过含量测定达到质量评价的目的，但是由于中药多成分体系以及中药复方配伍复杂性，对单一成分进行控制并不能反映其真实质量。中药指纹图谱是我国广为接受的中药质量评价方法，可以直观展现出中药所含化学成分和数量，揭示中药化学特征，可以从化学信息的角度评价中药质量，谱-效关系分析是将指纹图谱所表达的化学信息与药理功效作用相结合，可用于筛选能够真实反映产品内在品质的标志物^[27-28]。中药指纹图谱技术结合聚类分析、主成分分析和相似度评价等化学计量技术，可以全面地反映药材所含化学成分的相对关系，达到对中药材及中药产品进行质量评价的目的^[29-30]。采用谱-效关系研究方法，通过建立藏药全缘叶绿绒蒿Meconopsis integrifolia (Maxim.) Franch全草（非花入药部位）（HMI）提取物指纹图谱，液-质联用技术分析其提取物组分，应用主成分分析与灰色关联度分析搭建HMI提取物指纹图谱共有峰与抗氧化作用关系，高速逆流色谱法分离，为HMI质量评价与指控指标研究提供参考^[31]。

2.4  网络药理学Q-Marker质量评价

Q-Marker的发现应综合考虑中药中尽可能多的化学成分，初步筛选后选取可能作为Q-Marker的化学成分进行分析。依赖文献检索是Q-Marker来源定位的常用方法，但是存在知识衔接不完整，缺乏系统性分析、关系网络模糊等缺点。网络药理学技术是一种源自系统生物学、药理学和分子网络的新方法，通过构建“成分-靶点”关系网络，挖掘有效组分与作用机制之间的潜在关系，可以在分子以及整体水平上识别活性成分及其潜在靶点和机制，展现了预测中药对特定疾病干预靶点与机制途径的可能性^[32-34]，使得“效用-成分-机制”关系脉络清晰。近些年，网络药理学广泛应用于Q-Marker来源定位研究。应用指纹图谱技术指认白芍水煎液和当归四逆汤中5个化学成分，明确成分传递规律，体现Q-Marker传递与溯源性以及成分可测性，通过网络药理学技术分析10个核心靶点的调控信号通路，构建“成分-靶点-通路”网络，以此分析其有效性，为其Q-Marker分析预测提供依据^[35]。

2.5  药物代谢Q-Marker质量评价

化学成分在中药体内的有效吸收及其代谢动力学规律是中药发挥药效的物质基础以及客观依据。谱-效关系将化学成分与中药药效关联，基于整体反映中药的内在质量，但并未包括药物的体内代谢过程，只有被机体充分吸收，达到相应的靶点才能起到治疗效果，因此需要整合化学物质信息、中药药效信息以及进行入血成分代谢过程分析，即“谱-效-代”关系研究，近年来很多生物标志物已经通过血液代谢物质分析被发现，其对于Q-Marker的发现以及中药质量评价具有重要意义^[36-37]。糖脂清片可用于糖尿病治疗，但其质量评价还处于模糊的阶段，基于定性、定量以及剂量-暴露-反应分析，发现糖脂清片降糖效果随着其剂量的增加而增强，通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中潜在的Q-Marker，结果显示荷叶碱、芍药苷与糖脂清片降糖作用呈顺时针滞后^[38]。

2.6  Q-Marker质量评价模式的建立