人参抗心律失常作用机制的研究进展
- 分类：医药文化
- 作者：曹瑀莹，李劭恒，袁 硕，张庆镐，刘丽萍．人参抗心律失常作用机制的研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(10): 3157-3166 .
- 来源： 中草药杂志社
- 发布时间：2021-06-21 13:45
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【概要描述】
人参抗心律失常作用机制的研究进展
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- 作者：曹瑀莹，李劭恒，袁 硕，张庆镐，刘丽萍．人参抗心律失常作用机制的研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(10): 3157-3166 .
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摘 要：人参Panax ginseng作为传统中药，具有较好的抗心律失常作用。从多离子通道阻滞作用、抑制炎症反应、抑制心肌纤维化和重构以及调节自主神经方面，对近10年人参、人参皂苷及含人参的中成药抗心律失常作用机制的研究进展进行综述。为以人参为基础，探究高效、低毒的抗心律失常中药的实验研究及临床用药提供参考。
人参为五加科植物人参Panaxginseng C. A. Mey.的干燥根和根茎，主要产自中国东北部、韩国、朝鲜、日本、美国、俄罗斯东部等地区。根据产地的不同大致分为中国人参、朝鲜人参和西洋参。根据不同的加工方法可分为红参、生晒参、糖参等。人参具有很高的药用价值，主要成分包括人参皂苷、多糖、蛋白质、有机酸、挥发油等，发挥生理活性最重要的成分是人参皂苷。人参具体成分组成见表1[2-3]。
人参为五加科植物人参Panaxginseng C. A. Mey.的干燥根和根茎，主要产自中国东北部、韩国、朝鲜、日本、美国、俄罗斯东部等地区。根据产地的不同大致分为中国人参、朝鲜人参和西洋参。根据不同的加工方法可分为红参、生晒参、糖参等。人参具有很高的药用价值，主要成分包括人参皂苷、多糖、蛋白质、有机酸、挥发油等，发挥生理活性最重要的成分是人参皂苷。人参具体成分组成见表1[2-3]。
2 抑制炎症反应
在心肌细胞中，炎性因子释放引起的炎症反应会造成心肌细胞损伤，当产生心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤后，往往会导致心律失常的发生。核因子-κB（nuclearfactor κB，NF-κB）是细胞内重要的核转录因子，当NF-κB过度激活时，会引起心脏组织发生炎症反应，引起心肌细胞损伤[31-32]。韩志龙等[33]发现I/R后心律失常大鼠心室肌NF-κB、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、P选择素和E选择素均明显增加，其中TNF-α和IL-1β具有促炎作用，P选择素和E选择素具有黏附作用，这4种炎性因子均受NF-κB调控。人参皂苷Rg1处理后可通过抑制NF-κB、TNF-α、IL-1β、P选择素和E选择素的炎症反应以及肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzymes MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）等心肌酶学指标的增加改善大鼠I/R后心律失常（图2）。临床研究中，参麦注射液在64例急性阵发性室性心律失常患者中，联合胺碘酮治疗，效果增强，且血清中IL-6、TNF-α及超敏C-反应蛋白（high-sensitivityC-reactive protein，hs-CRP）降低[34]。参附注射液用于120例缓慢型心律失常患者中，发现可以显著降低IL-6、TNF-α及hs-CRP的水平，大剂量时疗效更显著，从而保护心肌免受损伤[35]。
3 抑制心肌纤维化和心肌重构
在心肌梗死后房颤的研究中，以人参为主药的复脉颗粒明显降低房颤的发生和持续时间，有效降低左房纤维化面积，显著减少I型胶原蛋白沉积，增加Cx43和Cx40的表达，降低血清中IL-6、MCP-1、TNF-α和BNP的水平，降低肌成纤维细胞特异性标记物α-平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscle actin，α-SMA）、TGF-β1和MMP9的水平，增加TIMP-1水平，抑制心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化[43]。Ma等[44]发现参松养心胶囊可以降低左心房纤维化程度，下调TGF-β1、MMP-9、I型和III型胶原的表达，抑制心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，达到降低大鼠心肌梗死后房颤的易感性。西洋参水煎液和生脉注射液分别治疗脑缺血大鼠及心肌梗死大鼠时，均能著增加心室肌Cx43蛋白的表达，改善心肌重构，降低心律失常的发生[45-46]。研究表明，人参皂苷Rb1通过增加Cx43蛋白的表达改善阿霉素所致的心力衰竭，人参皂苷Re通过增加Cx40和Cx43蛋白的表达抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心房缝隙连接重塑[47-48]，进而推断人参皂苷Rb1、Re均可通过抑制心肌重构来达到抗心律失常的作用（图3）。
4 调节自主神经
通过调节自主神经抑制心律失常的研究较为成熟的有参仙生脉口服液和参松养心胶囊（图4）。参仙生脉口服液通过上调他克莫司结合蛋白12.6（FK506binding protein 12.6，FKBP12.6），恢复其与兰碱尼受体2（ryanodine receptor 2，RyR2）的结合，调节RyR2通道的稳定性，并上调肌浆网钙离子ATP酶2a（sarco-endoplasmic reticulum ATPase 2a，SERCA2a）的表达，恢复肌浆网中钙离子的储存，进而增加心率。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE-1）主要位于神经肌肉接头处，水解神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）；烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）可在神经肌肉连接的突触前和突触后侧形成Ach门控离子通道。参仙生脉口服液通过增加AchE-1的表达，降低CHRNA2基因的表达，抑制心脏副交感神经传递，进而达到增加心肌收缩力和增高心率的作用[50]。Zhao等[51]发现长期间歇性房颤后可引起交感神经活动增强和迷走神经活动减弱。参仙生脉口服液能降低犬长期间歇性心房起搏后的交感神经活性和心房交感神经的过度支配，增加迷走神经的活动；降低酪氨酸羟化酶（TH，标记交感神经），低频（LF，与交感神经张力或自主神经平衡相关）以及低频和高频功率之比（LF/HF，交感神经和迷走神经活动的相互作用指数），增加高频（HF，副交感神经张力的标志），从而增加犬心房α7nAChR和Ach水平，降低炎症细胞因子TNF-α、IL-6的表达，达到抑制房颤引起的AERP降低，并减少房颤的发生次数和持续时间。
5 结语与展望
人参作为百草之王，已有上千年的药用历史，现代用于防治心律失常药理作用显著（表2），毒副作用少，在临床上应用十分广泛。本文对近10年来国内外许多专家学者对人参抑制心律失常作用进行了大量而深入的研究和探讨，总结后发现：（1）人参抗心律失常多是联合作用。其中，含人参的中成药抗心律失常研究较多，如参松养心胶囊共含12种中药成分，具有益气养心、活血通络、清心安神的功效。这些单味中药联合使用对各类心律失常，尤其自主神经紊乱性心律失常有较好疗效；人参皂苷大部分都是单独用药，也有联合用药的研究，如联合使用人参皂苷Re、Rg1对L-型钙通道的抑制作用强于单独使用人参皂苷Re、Rg1[10]。人参皂苷中三醇型皂苷Re、Rg1、Rg2和二醇型皂苷Rb1、Rd研究较多且深入，药理作用明确，但研究多采用细胞或动物模型，对人体的研究未见报道。因此，对人参皂苷单体作为药物开发治疗心律失常值得深入研究；（2）人参抗心律失常的研究机制主要集中在调节多离子通道（钙离子、钾离子和钠离子通道），改变其电生理活性方面，钙离子通道在人参皂苷Re、人参皂苷Rg1抑制心律失常作用机制中研究最多。另外抗炎途径、抗心肌重构以及调节自主神经方面也有部分研究。从这些机制的研究中总结发现不同的通路之间存在内在联系。如TNF-α、IL-6等炎性因子会引起纤维化、心肌重构等指标的改变，纤维化和心肌重构也会引起离子通道的改变[55]。（3）同一皂苷具有多靶点作用，含有人参的中成药同样具有多靶点和多通路作用。如人参皂苷Re、Rb1通过抑制心室肌细胞电压依赖性的钠通道、瞬时外向钾通道和内向整流钾通道电流[10,15,20]和调节Cx43蛋白的表达发挥抗心律失常的作用[47-48]；参松养心胶囊其机制研究中发现，其对L-型钙通道电流、钠通道电流、慢激活延迟整流钾电流和内向整流钾电流心室肌离子通道均有不同程度的阻滞效果[18-19]，且在调节自主神经、心肌纤维化和重构中也发挥作用，其中抗炎途径也参与到抑制心肌纤维化和调节自主神经活动中[44,51]。
综上所述，人参抗心律失常作用毒副作用小，疗效显著，具有一定的优势。但其中药成分多，导致作用靶点多，作用机制复杂且盲点多。人参单体成分靶点相对明确，但临床用药少，有待开发。另外，中西医结合方面存在广阔的发展空间，有待进一步发展。如参麦注射液辅助胺碘酮治疗阵发性室性心律失常[34]。联合用药可以减少西药的毒副反应，提高中药的治疗速度，也为中医药治疗心律失常走向国际提出“中国方案”。
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